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Un inibitore orale della tirosin-chinasi splenica per il trattamento della artrite reumatoide

La tirosin-chinasi splenica ( Syk ) è un importante modulatore della risposta immunitaria.
Uno studio di fase 2, in doppio cieco, controllato con placebo e della durata di 6 mesi, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di R788, un inibitore orale di Syk, in 457 pazienti con artrite reumatoide attiva nonostante la monoterapia a lungo termine con Metotrexate.

L’esito primario era rappresentato dalla risposta ACR20 ( American College of Rheumatology 20 ), che indica almeno un 20% di riduzione nel numero di articolazioni dolenti e tumefatte e un miglioramento in almeno 3 degli altri 5 criteri a 6 mesi.

R788, alla dose di 100 mg 2 volte al giorno e a quella di 150 mg 1 volta al giorno, è risultato significativamente superiore al placebo al sesto mese ( tassi di risposta ACR 20, rispettivamente, pari a 67% e 57%, vs 35%; P minore di 0.001 per il confronto di entrambe le dosi con il placebo ).

Il farmaco è inoltre risultato significativamente superiore per quanto riguarda la risposta ACR 50, che indica un miglioramento di almeno il 50% ( 43% e 32% vs 19%; P minore di 0.001 per il confronto tra la dose di 100 mg con il placebo e P=0.007 per la dose di 150 mg con il placebo ), e la risposta ACR 70 ( 28% e 14% vs 10%; P minore di 0.001 per il confronto tra la dose di 100 mg con il placebo e P=0.34 per la dose di 150 mg con il placebo ).

Un effetto clinicamente significativo è stato osservato alla fine della prima settimana di trattamento.

Gli eventi avversi hanno incluso diarrea ( nel 19% dei pazienti trattati con R788 alla dose di 100 mg vs 3% di quelli del gruppo placebo ), infezioni del tratto respiratorio superiore ( 14% vs 7% ) e neutropenia ( 6% vs 1% ).

R788 è risultato associato a un aumento della pressione sanguigna sistolica di circa 3 mmHg tra il basale e il mese 1, rispetto a una diminuzione di 2 mmHg osservata con il placebo; per il 23% dei pazienti trattati con R788 vs il 7% di quelli trattati con placebo è stato necessario iniziare una terapia antipertensiva o modificare quella in corso.

In conclusione, in questo studio di fase 2, un inibitore di Syk ( tirosin-chinasi splenica ) ha ridotto l’attività della malattia nei pazienti con artrite reumatoide.
Servono ulteriori studi per valutare in modo più approfondito la sicurezza e l’efficacia dell’inibizione di Syk nei pazienti con artrite reumatoide. ( Xagena2010 )

Weinblatt ME et al, N Engl J Med 2010; 363: 1303-1312


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